清潔方法應(yīng)經(jīng)過驗證，證實其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。清潔驗證應(yīng)綜合考慮設(shè)備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應(yīng)的取樣回收率、殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗方法的靈敏度等因素。

     清潔驗證要達(dá)到的目的是：確認(rèn)清潔方法和程序能夠足以使污染物降低到“可接受”的水平。有人認(rèn)為清潔驗證只是要對產(chǎn)品的殘留進(jìn)行評估，這不全面，清潔驗證必須對所有污染物的殘留進(jìn)行評估。

     設(shè)備清潔是指從設(shè)備表面(尤其是直接接觸藥品的內(nèi)表面及各部件)去除可見及不可見物質(zhì)的過程，這些物質(zhì)包括活性成分、輔料、清潔劑、潤滑劑、微生物及環(huán)境污染物等‘如果設(shè)備清潔不足以保證殘留量降到安全水平，那在更換品種時就會造成嚴(yán)重的交叉污染。因此制定切實可行的清潔操作規(guī)程，并對清潔進(jìn)行驗證是保證產(chǎn)品質(zhì)量、防止交叉污染的有效措施。設(shè)備清潔應(yīng)在清場后時進(jìn)行，否則，清潔的設(shè)備必然會受到粉塵或其他異物再次的污染。

      設(shè)備清潔驗證是采用化學(xué)分析和微生物檢測方法來檢查設(shè)備按清潔規(guī)程清潔后，設(shè)備上殘留物量是否符合規(guī)定的限度標(biāo)準(zhǔn)，證明本設(shè)備清潔規(guī)程的可行和可靠，從而消除換品種造成的交叉污染，有效地保證藥品質(zhì)量。設(shè)備清潔驗證內(nèi)容如下。

     (1)清潔設(shè)計的審查  審查清潔設(shè)計的主要內(nèi)容包括：清潔房間的大小、位置、結(jié)構(gòu)和設(shè)施，清潔設(shè)備(工具)的設(shè)計和選型，清潔劑的選擇，清潔方法和操作規(guī)程草案，清潔標(biāo)準(zhǔn)的制定。

     (2)驗證指標(biāo)  化學(xué)指標(biāo)：國際上通用的殘留限度為任何產(chǎn)品不能受到前一品種帶來超過其0．001的最低日劑量的污染。這是結(jié)合三個1／10的因素得出的：第一是一般藥品在常用劑量的1／10時就不顯示活性；第二是一個安全系數(shù)；第三是清潔工作要徹底，使其能被接受。綜合起來就是0．001。另外，食品法規(guī)一般要求有毒物質(zhì)對其他物質(zhì)的污染不超過10μg／g(10ppm)，而藥品在某種程度上均是有毒的。因此，應(yīng)結(jié)合上述兩種標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)過測算其化學(xué)指標(biāo)定為＜100μg／25c㎡。

     微生物指標(biāo)：菌落數(shù)≤50個／棉簽(30萬級治凈區(qū))。

    (3)取樣方法

    ①洗液法。指取清洗過程最終洗出液作為檢驗樣品的方法，適用于貯罐、管道、配液鍋、包衣鍋等表面不可及的設(shè)備的取樣，這種內(nèi)部殘留物的測試，在試驗方面必須根據(jù)檢出的靈敏度規(guī)定洗液量。

    ②擦拭法。用清潔或含有合適的溶劑的紗布或棉簽等擦拭所指定的區(qū)域面積，適用于各種機(jī)械表面殘留物的測試，這是最常用的方法。要使其具有代表性，取樣部位必須選取清洗的關(guān)鍵點(diǎn)，即機(jī)械設(shè)備的邊角，也是最易為固體殘留物、液體沾污的地方。為了使清洗效果的評價測定無失誤，取樣工具和試驗工具的清潔度極為重要。

    (4)樣品的檢查

    ①物理檢查。a.外觀，無可見殘留物痕跡。b.最后淋洗設(shè)備的回流水，以淋洗用水為空白，在波長210一360nm處測定吸收度應(yīng)小于0．03。c.滅菌制劑生產(chǎn)設(shè)備清洗后，應(yīng)取樣檢查不溶性微粒。

    ②化學(xué)檢查。主要測定活性成分和清潔劑的殘留量。由于殘留量很小，要求檢測儀器靈敏度高，可操作性強(qiáng)。常用的儀器有高效液相色譜儀和紫外分光光度計。

    活性成分殘留限度計算

    a.清洗后，最難清洗部位每一取樣棉簽活性成分最大允許殘留量Q1

    b.末次清洗液取樣活性成分最大殘留量Q2

    ③微生物檢查。將取樣后4個棉簽放于無菌生理鹽水20m1中，用超聲波洗滌2min，取洗滌水進(jìn)行生物限度檢查。用瓊脂培養(yǎng)基，倒入培養(yǎng)皿中。取棉簽洗滌水0．1m1均勻涂布在每個培養(yǎng)皿的培養(yǎng)基上，各接種10個培養(yǎng)，30一37℃培養(yǎng)48h，觀察菌落數(shù)。將每個培養(yǎng)皿苗落總數(shù)相加，每個棉簽菌落數(shù)＝〔菌落數(shù)總和×總體積)／4。

    ④驗證實施  在產(chǎn)品生產(chǎn)結(jié)束后，按該設(shè)備清潔規(guī)程清潔后，按以上規(guī)定的取樣部位和取樣方法進(jìn)行取樣檢查，重復(fù)三次。從檢測數(shù)據(jù)分析，如果化學(xué)項目＜100μg／25c㎡，微生物指標(biāo)：茵落數(shù)≤50個／棉簽，則符合限度指標(biāo)，可以按此規(guī)程進(jìn)行設(shè)備清潔。

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